بدأ ميسي بلعب كرة القدم في سن مبكرة وسرعان ما تم اكتشاف قدراته على يد برشلونة. وغادر روساريو القائمة على فريق شباب نيولز أولد بويز في عام 2000 وانتقل مع عائلته إلى أوروبا، كما عرض برشلونة له العلاج لنقص هرمونات النمو. في أول ظهور له في موسم 2004-05، حطم رقماً قياسيًّاً مسجلاً باسم فريقه لأصغر لاعب يسجل هدفاً في الدوري. وتم تكريمه، ولكن التكريم الأكبر بالنسبة له كان فوز برشلونة بالدوري في أول موسم له معه، إذ حصل على كأس الدوري وكأس السوبر الإسباني وكأس دوري ابطال أوروبا في سنة 2006. بدأت انطلاقته في موسم 2005-2006 بانضمامه للفريق الأول، وفي موسم 2006-07 سجل ثلاثة أهداف (هاتريك) في الكلاسيكو، وأنهى الموسم برصيد 14 هدفاً في 26 مباراة. وربما كان موسم 2008-09 من أنجح مواسمه، حيث أن ميسي سجل فيه 38 هدفاً ولعب دوراً أساسياً في الحصول على الثلاثية: كأس الدوري وإسبانيا ودوري الأبطال. وفي الموسم التالي 2009-10، سجل ميسي 47 هدفا في جميع المسابقات، ليتمكن من معادلة رقم رونالدو السابق مع برشلونة. وتفوق على هذا الرقم في موسم 2010-11 بثلاثة وخمسون هدفاً في جميع المسابقات.
بحلول عام 2011، كان ميسي قد فاز مع برشلونة بخمسة ألقاب دوري أسباني، وثلاثة ألقاب دوري الأبطال، وسجل في نهائيين، ضد مانشستر يونايتد في نهائي دوري أبطال أوروبا عاميّ 2009 و2011. وعلى الرغم من أنه لم يكن متواجداً على أرضية الملعب حينما فاز برشلونة على آرسنال في نهائي دوري أبطال أوروبا لعام 2006، إلا أنه تسلم ميدالية الفائزين بالبطولة. بعد تسجيله 12 هدفاً في دوري أبطال أوروبا 20102011، استحال ميسي ثالث لاعب (بعد جيرد مولر وجان بيير بابان) يعتلي صدارة الهدافين في ثلاث مواسم متتالية من حملات كأس الأندية الأوروبية البطلة. ومع ذلك، يُعتبر ميسي أول من فاز بلقب هداف دوري أبطال أوروبا لمدة ثلاث سنوات متتالية بعد تغيير دوري الأبطال في عام 1992.
وكان ميسي هداف كأس العالم للشباب تحت 20 سنة 2005 برصيد ستة أهداف، من بينهم اثنان في المباراة النهائية. بعد ذلك بوقت قصير، أصبح لاعب مهم وأساسي في المنتخب الأرجنتيني. في عام 2006، أصبح أصغر أرجنتيني يلعب في بطولة كأس العالم لكرة القدم وحصل على الميدالية الفضية في بطولة كوبا أمريكا في العام التالي. في عام 2008، في بكين، فاز بأول ألقابه الدولية، وهي الميدالية الذهبية الأولمبية، مع المنتخب الأرجنتيني الأولمبي. على الصعيد الدولي سجل ميسي 17 هدفا في 61 مباراة.